Bài 5c - Vi nấm gây bệnh đường hô hấp

Vi nấm thường gặp

Các vi nấm gây bệnh ở đường hô hấp

• Aspergillus spp.
• Pneumocystis jirovecii
• Cryptococcus neoformans
• Histoplasma capsulatum
• Candida spp.
• Sporothrix schenckii

Quá trình lây nhiễm của vi nấm ở đường hô hấp:

1. Chúng ta hít thở không khí bên ngoài, hít những bào tử nấm (rất nhỏ <= 3um) vào trong phổi thì nó sẽ bị hệ thống miễn dịch bẩm sinh và hệ thống miễn dịch thích nghi chống lại (cụ thể ở đây quan trọng nhất là hệ thống miễn dịch hàng rào vật lý).
2. Sau đó, liên quan đến miễn dịch bẩm sinh, các tế bào đại thực bào sẽ nuốt và tiêu diệt bào tử nấm.
3. Nếu hệ thống miễn dịch không thắng được bảo tử nấm thì nó sẽ nảy mầm, chuyển qua thành dạng sợi và xâm nhập vào nhu mô của chúng ta (nhu mô phổi hoặc các vị trí khác). Dạng sợi này bị tấn công bởi các bạch cầu đa nhân trung tính.

Aspergillus spp

Tính chất:

• Nấm sợi
• Sống hoại sinh
• Có hơn 100 loài Aspergillus sp. Nhưng chỉ vài loài gây bệnh:
  • A. fumigatus: quan trọng nhất, khả năng gây bệnh cao nhất, gây bệnh trực tiếp
  • A. niger:
  • A. flavus: nguy cơ ung thư

Nguy cơ lây nhiễm:

• Mỗi người hít 100 – 200 bào tử nấm mỗi ngày (sinh hoạt bình thường). Nếu tiếp xúc trong môi trường ẩm, ấm ⇒ lượng bào tử hít vào nhiều hơn
• Nhiệt độ cơ thể (rào cản vật lý):
  • A.fumigatus: thích nghi với nhiệt độ 15 - 55^oC → dễ dàng lây nhiễm
  • Các Aspergillus spp khác thích nghi 25 - 30^oC → ít gây bệnh, tuy nhiên nếu bị SGMD thì vẫn có nguy cơ nhiễm
• Kích thước bào tử: 2,5 - 3 µmet (<= kích thước sợi nấm), xâm nhập sâu trong đường hô hấp, vượt qua vùng hầu họng và cả KQ

Bệnh tự giới hạn ở người có miễn dịch bình thường, ngoại trừ 2 TH:

1. SGMD: Xâm nhập vào phổi phát triển thành dạng sợi, tiết Protease tham gia vào quá trình tiêu cơ chất ở phổi: elastin và collagen
2. Phát triển trong các hang hoặc nơi dẫn PQ (không xâm lấn sâu vào trong): hình thành thể tơ nấm dày đặc trong lòng các phế nang

Đáp ứng MD của cơ thể:

• Bào tử nấm bị thực bào bởi đại thực bào.
• Dạng sợi nấm và bào tử đang nảy mầm sẽ bị diệt bởi các bạch cầu trung tính.
• Nếu thoát qua được hàng rào bảo vệ của cơ thể, vi nấm có thể:
  • Nhập nhu mô phổi và mạch máu, đưa đến huyết khối và hoại tử tại chỗ.
  • Theo dòng máu tới các cơ quan khác.

Có 4 thể ở phổi của bệnh liên quan đến Aspergillus spp do các bệnh nền khác nhau:

• Thể viêm PQ phổi DỊ ỨNG:
  • tăng nhạy cảm type I, III qua trung gian IgE, IgG.
  • bệnh nền: hen, xơ nang, viêm xoang.
  • Vi nấm có thể phát triển thành những nút nhày trong phế quản, làm tắc nghẽn đường hô hấp, giãn phế quản.
  • Không xâm nhập
• Thể phổi HOẠI TỬ MẠN tính (CNPA):
  • Gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhẹ như: nghiện rượu, tiểu đường, COPD, ...
  • Xâm nhập mô ít, gây hoại tử mô, viêm mô hạt, kéo dài mạn tính, sau đó hình thành hang, và phát triển tiếp trong mô hoại tử.
• Thể phổi XÂM LẤN (IPA):
  • Ở người suy giảm miễn dịch.
  • Vi nấm xâm nhập ở phổi gây viêm phổi cấp và mạn tính. Sau đó có thể phát tán ra toàn thân, lan đến não
  • Vi nấm xâm nhập thành khí quản, gây loét
• BƯỚU Aspergillus spp ở phổi (aspergilloma)
  • Vi nấm phát triển bên trong tổn thương phổi có sẵn trước đó như: hang lao, giãn phế quản, áp xe,...
  • Không xâm nhập nhu mô phổi.
  • Hình thành quả banh nấm (fungus ball): không có TB ký chủ

Pneumocystis jirovecii

Tính chất chung:

• Mức độ phân tử: vi nấm
• Đặc điểm sinh học: đơn bào
• Gây bệnh viêm phổi mô kẽ
• Nhiễm mới hoặc do tái hoạt động (có thể tiềm ẩn tương tự lao).

Các thể tham gia lây nhiễm:

• Thể hoạt động:
  • Thể đơn bội
  • Thể lưỡng bội
• Thể tiền bào nang
• Thể bào nang
• Sinh sản: tương tự đơn bào (VD: KST sốt rét) - phân đổi hoặc đơn bội (n)
  • Hữu tính
  • Vô tính

Yếu tố nguy cơ:

• Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải: giảm γglobuline trong máu, SCID
• Suy dinh dưỡng
• Bệnh ác tính
• Điều trị ức chế miễn dịch
• Nhiễm HIV/AIDS với CD4 < 200/μl và không được điều trị dự phòng

Quá trình xâm nhập và gây bệnh:

1. Thể hoạt động gắn chặt vào tế bào phế nang type I, bằng cách đan xen màng tế bào của vi nấm với màng của tế bảo ký chủ, nhờ vào những protein của ký chủ như: fibronectin, vitronectin → gắn kết Pneumocystis jirovecii vào biểu mô.
   • Fibronectin, vitronectin này gắn vào bề mặt của Pneumocystis và làm trung gian gắn kết với receptor integrin trên biểu mô phế nang.
   • Sự gắn kết này làm cho tế bào biểu mô phế nang phát triển yếu đi chứ không làm thay đổi chuyển hóa, cấu trúc hay chức năng bảo vệ của tế bào phế nang.
2. Đáp ứng viêm quá mức của ký chủ dẫn đến bong tróc màng đáy, sau đó gây phì đại tế bào phế nang type II.
3. Tăng tính thấm thành phế nang mao mạch đưa đến phù mô kẽ.
4. Sau khi bong tróc màng đày, khoảng không phế nang được làm đầy bởi:
   • Pneumocystis
   • Đại thực bào phế nang
   • Tế bào biểu mô phế nang bị bong tróc
   • Bạch cầu đa nhân

Kết quả: mô kẽ phù nề, dày lên còn Phế nang thì tràn ngập các thành phần khác ⇒ SUY HÔ HẤP

Các trường hợp viêm phổi nặng do Pneumocystis thường do phản ứng viêm quá mức của ký chủ, chứ không phải do độc lực của vi nấm

Sự thay đổi kháng nguyên (glycoprotein bề mặt) của Pneumocystis, giúp vi nấm điều chỉnh và né tránh đáp ứng miễn dịch bẩm sinh của ký chủ

Các tổn thương tại phổi:

• Dày mô kẽ: thường gặp ở giai đoạn cấp tính (tại bị phù là lẹ nhất)
• Hình thành nang, hang
• Tràn khí màng phổi
• Nốt và u hạt: chỉ thấy ở giai đoạn mạn
• Vôi hóa

Cryptococcus neoformans

Nấm hạt men có bao nang bao quanh. Bao nang không bị thấm bởi carbon của mực tàu

Bao nang dày khi ký sinh. Ngoài môi trường hoặc khi nuôi cấy nang sẽ mỏng, kích thước tế bào nấm khi đó < 3μm nên dễ dàng lắng sâu trong phế nang khi hít phải.

Vì xâm nhập qua đường hô hấp nên triệu chứng sẽ xảy ra ở phổi đầu tiên (có thể thoáng qua) → sau đó mới đến bệnh cảnh màng não

Dựa vào kháng nguyên trên bề mặt bao nang chia ra 5 type huyết thanh:

• Var.neoformans: type A (var.grubii) - thường gặp ở VN, type D (var. neoformans), type AD (type lai)
• Var.gatti: type B và C

Quá trình xâm nhập và gây bệnh:

1. Bào tử nấm xâm nhập cơ thể từ đường hô hấp. Phải vượt qua hàng rào bảo vệ ở đường hô hấp
2. Ở phế nang, tế bào nấm sẽ khử nước dần dần và chuyển thành bao nang polysaccharide
   • Glucosylceramide synthase (GCS) là thành phần chính giúp vi nấm tồn tại bên ngoài tế bào
   • Bao nang polysaccharide: kháng thực bào và ức chế bạch cầu di chuyển tới vùng nhiễm nấm → các cơ chế bệnh đều liên quan đến bao nang

Kết quả:

• MD bình thường
  • Không triệu chứng hoặc nhẹ, tự hết
  • Hoặc tạo thành hang, những nốt không can xi hóa trong phổi. Phát hiện tình cờ khi chụp x quang phổi
• SGMD:
  • Lan tỏa cả phổi rồi phát tán toàn thân, hoặc tới não – màng não
  • Thâm nhiễm mô kẽ lan tỏa hoặc khu trú
  • Thâm nhiễm phế nang và nốt trong phổi thì ít gặp
  • Hạch trung thất và tràn dịch màng phổi hiếm gặp ⇒ Không có hình ảnh Xquang đặc trưng

Histoplasma capsulatum

Tính chất:

• Vi nấm nhị độ
• Mầm bệnh tồn tại trong môi trường đất, đặc biệt nơi có nhiều phân dơi, phân chim

Quá trình xâm nhập và gây bệnh:

1. Hít phải bào tử nấm (chủ yếu là bào tử đính nhỏ) vào phổi.
2. Bào tử tới bám dính ở lớp màng nhày đường hô hấp, hoặc đi sâu tới phế nang. Phát triển thành dạng hạt men (< 3 µmet → dễ xâm nhập sâu).
3. Tại phổi, vi nấm sẽ bị thực bào bởi bạch cầu trung tính và đại thực bào phế nang
4. Cơ chế giúp vi nấm tồn tại trong đại thực bào: tăng pH trong phagolysosome và tăng hấp thu sắt, tiết các protein ức chế sự thực bào,... ⇒ tiềm ẩn và sẽ trở lại khi bị SGMD
5. Vì vậy đại thực bào có hoạt tính chống lại H. capsulatum yếu, và vi nấm sẽ phát triển trong các đại thực bào này. Sau đó phát tán ra toàn thân
6. CD4 đóng vai trò chính loại bỏ vi nấm, CD8 cũng có đáp ứng phụ CD4

Xét nghiệm chấn đoán ⇒ rất chung chung:

• 3 – 6 tuần sau tiếp xúc với mầm bệnh, đáp ứng miễn dịch qua trung tế bào và phản ứng quá mẫn chậm, cho phản ứng dương tính khi test da với kháng nguyên histoplasmin → chỉ biết là có tiếp xúc chứ không chẩn đoán được bệnh.
• Vài tuần tới vài tháng sau đáp ứng viêm đưa đến phản ứng viêm hạt kèm fibrin, vôi hóa, hoặc hoại tử bã đậu.

Triệu chứng (biểu hiện bệnh học):

• Miễn dịch bình thường (tương tự như lao):
  • u hạt, thỉnh thoảng tiến triển thành hoại tử bã đậu. sau khi lành những u hạt này sẽ xơ hóa hoặc đóng vôi.
  • Phản ứng miễn dịch đối với vi nấm có thể gây viêm khớp, viêm màng ngoài tim, nốt hồng ban.
• Ở người suy giảm miễn dịch phản ứng viêm nhẹ hơn

Bệnh cảnh viêm phổi cấp tính thường tự hết, không cần điều trị, nhưng tổn thương u hạt vôi hóa vẫn có thể được phát hiện trên x quang phổi.

Viêm phổi tiến triển có thể xảy ra sau giai đoạn cấp tính hoặc sự tái hoạt động của mầm bệnh trước đó. Biểu hiện bởi triệu chứng viêm phổi mạn tính kết hợp với hang hoặc xơ hóa ở đỉnh phổi.