Bài 8a - Thuốc dãn PQ

Bệnh hen phế quản

Bệnh hen: khó thở tái phát và có thể phục hồi, là bệnh viêm và co thắt từng đợt từng đợt (khác với COPD là không thể phục hồi và co thắt liên tục), có 2 tính chất đặc trưng là

1. Viêm
2. Co thắt PQ

⇒ Điều trị bằng thuốc kháng viêm và thuốc dãn PQ

Lòng PQ bị hẹp rất nhiều, gây ra khó thở là do:

• Cơ PQ co thắt
• Viêm & phù nề niêm mạc PQ
• Tăng tiết chất nhày (đàm, nhớt) ở thành PQ

Các triệu chứng gồm: ho, khò khè, khó thở và có thể tức ngực

Cơ chế bệnh sinh

Quan sát hình trên:

• Ở người bình thường, thành phế quản rất là mỏng và lòng phế quản không có đàm nhớt gì hết
• Ở người bị hen, có 3 đặc điểm là thành phế quản dày lên, co thắt, trong lòng có dịch nhầy

Ở người bị bệnh hen thì mình không dùng:

• Thuốc long đàm vì thuốc long đàm co thắt phế quản hơn.
• Thuốc ho vì thuốc ho có codein tiết ra histamine gây co thắt phế quản nhiều hơn

Ở người bệnh hen thì ta chỉ cần giải quyết tình trạng viêm và co thắt phế quản thì phế quản sẽ trở về tình trạng bình thường → lúc đó đàm nhớt lập tức được mình khạc ra ngoài

Dị nguyên: virus, vi khuẩn, hoá chất, phấn hoa, KST, mạc nhà (Trong vòng 15 ngày ko giặc chăn mùng thì có thể sinh ra con mạc nhà)

Dị nguyên đi qua biểu mô đường hô hấp bị tế bào trình diện kháng nguyên bắt giữ → trình diện cho tế bào Th2. Th2 tiết ra IL-4, IL-5, Histamine - releasing factor, neuropeptides, Neurotrophins gây ra:

1. Phản ứng hen cấp:
   • IL-4 biệt hoá lympho B trở thành tương bào tiết ra kháng thẻ IgE → IgE gắn lên thụ thể IgE trên màng tế bào (Fc receptor - TB Mast).
   • Trong những lần đầu mình tiếp xúc với dị nguyên thì mình không có phản ứng gì hết.
   • Những lần sau đó thì dị nguyên gắn lên tế bào mast → tế bào mast phóng thích ra histamine, leukotrien, hoạt hoá tiểu cầu → tính, co thắt phế quản, phù nề đường hô hấp, tăng tiết dịch nhầy
2. Phản ứng hen mạn tính, Co thắt phế quản, Phù nề, Tăng tiết dịch nhầy, Viêm mạn tính, Tái cấu trúc đường thở: gây xơ hoá, sẹo đường thở không phục hồi:
   • Il-5 hoạt hoá eosinophil tiết ra leukotriene, MBP, ECP
   • Histamine - releasing factor, neuropeptides kích thích tế bào Mast tiết ra histamine, leukotriene, cytokines
   • Neurotrophins kích thích neuron thần kinh tiết ra neuropeptide, được

Điều trị hen

Điều trị dứt điểm:

• Điều trị không dùng thuốc: tránh tiếp xúc với yếu tố nguy cơ, tránh lạnh (không khí lạnh cũng gây hen), bỏ hút thuốc lá, giảm béo phì, điều trị trào ngược dạ dày thực quản vì trào ngược lên hoá chất đi vô thực quản khởi phát quá trình hen
• Điều trị bằng thuốc: như omalizumab có cơ chế là đối vận với IgE → phản ứng hen cấp tính không xảy ra nhưng ít dùng vì mắc, chỉ giải quyết một phần trong cơ chế bệnh sinh, phải dùng đường chích do nó là kháng thể, có thể gây dị ứng do nó là chất lạ

Chú thích:

• PAF: yếu tố hoạt hoá TC
• AHR: tăng tính nhạy cảm đường thở

Mấu chốt của việc co cơ là tăng Ca²⁺ nội bào → Thuốc dãn PQ:

• Giảm Ca²⁺ nội bào
• Ngăn cản phosphoryl hoá chuỗi myosin

Phân loại thuốc điều trị hen PQ

β-Agonists hay thuốc đồng vận β

Tính chất:

• Nhóm chính, cường giao cảm.
• Được sử dụng trong giai đoạn cơn hen cấp.
• Nhanh chóng làm giảm co thắt phế quản.
• Kích thích các thụ thể β2-adrenergic cả 2 phổi.

Phân loại

Nonselective adrenergics: (+) receptors α, β1 (tim), và β2 (phổi). Ví dụ: epinephrine → Hiện nay không còn sử dụng

CHỌN LỌC β2 :

• SABA (thuốc đồng vận β tác dụng ngắn): albuterol (salbutamol), levalbuterol, metaproterenol (khác metaprolol - chẹn β), terbutaline, fenoterol, tulobuterol, rimiterol, và pirbuterol.
  • Thuốc tác dụng nhanh: sau 3 - 5p sau khi dùng thì có tác dụng dãn phế quản tối đa → dùng trong cấp cứu cắt cơn hen phế quản
  • Sau khoảng 4h thì hết tác dụng → phải ghi y lệnh là albuterol 1 ống * 4 lần, mỗi lần cách nhau 4h - 6h trong ngày
• LABA (thuốc đồng vận β tác dụng dài):salmeterol , formoterol , indacaterol
  • Khởi phát lâu, tác dụng chậm, dãn yếu, nhưng hiệu quả lâu (lợi thế) → ngăn ngừa cơn hen PQ

Cơ chế hoạt động

Hoạt hóa các thụ thể β2 → kích hoạt cAMP, làm giãn cơ trơn PQ → giãn phế quản và tăng thông khí

Kết quả

• Giảm nồng độ Ca²⁺_I bằng cách ngăn dòng ion Ca²⁺ từ bào tương vào kho dự trữ nội bào và ra ngoài tế bào.
• Ức chế nhanh chóng con đường PLC-IP3 và sự huy động ion Ca²⁺ của tế bào.
• Ức chế hoạt hóa myosin chuỗi nhẹ.
• Hoạt hóa phosphatase chuỗi nhẹ myosin.
• Mở một dòng dẫn lớn Ca²⁺,hoạt hóa bởi kênh K⁺, gây tái phân cực tế bào cơ trơn và có thể kích thích sự hấp thu Ca²⁺ vào kho dự trữ nội bào.

Chỉ định

Chỉ định

• Co thắt phế quản do:
  1. hen
  2. COPD
  3. viêm phế quản: dạng hen, tăng eosinophil
• Sử dụng để giãn tử cung, ngăn ngừa sinh non.
• Tăng kali máu: Do tăng hấp thu Kali vào tế bào cơ vân nên giảm Kali trong máu, cẩn thận nguy cơ giảm kali máu

Tác dụng ngoại ý

Tim đập nhanh. Có 3 nguyên nhân:

• Kích thích thụ thể β 2 ở tâm nhĩ thì kích hoạt hệ thần kinh giao cảm → tim đập nhanh
• Kích thích thụ thể β 1 ở tim thì tim đập nhanh
• Dãn cơ trơn mạch máu → cung lượng tim giảm → kích thích tim đập nhanh ⇒ Đây là tác dụng thường gặp ở bệnh nhân sử dụng thuốc này → tác dụng phụ này rất nguy hiểm.

Bệnh nhân lớn tuổi thường có bệnh tim mạch. Khi sử dùng β2 agonist cần lưu ý tránh làm bệnh tim mạch nặng thêm và ảnh hưởng đến tính mạng.

Bệnh nhân vừa bị bệnh tim, vừa bị bệnh suyễn. Cho BN uống thuốc β2 agonists thì tim đập nhanh mà không cho thì không được. Vậy có cách nào hay dùng thêm thuốc gì không? Cho thêm thuốc làm giảm nhịp tim như thuốc chẹn Caxi như procoralan(không giảm huyết áp, không dãn mạch), ditiazem.

Thuốc Anticholinergic

Acetylcholine có 2 thụ thể Muscarinic và nicotinic.

Thuốc kháng cholinergic gắn vào thụ thể Ach, ngăn ACh gắn thụ thể Muscarinic, giúp Chống co thắt phế quản và Dãn phế quản

Cơ chế tác dụng

Thường sử dụng cho COPD nhiều hơn vì trong COPD thì hệ TK giao cảm ưu thế hơn

Ach gắn vào M3 (thụ thể Muscarinic) sẽ hoạt hoá protein G_q con đường PLC-IP₃-Ca²⁺ → ức chế thụ thể M3 sẽ gây giãn cơ

Phân loại

1. SAMA (Ipratropium bromide):
   • Dùng để cắt cơn co thắt phế quản
   • Không được sử dụng đơn trị liệu trong hen cấp tính vì dùng một mình nó thì không đủ cắt cơn nên người ta thường kết hợp vớip SABA mặc dùng SABA dùng đơn trị liệu thì cắt cơn hen được
   • Thuốc đồng vận β thì có đường toàn thân và đường uống còn anticholinergic thì chỉ có đường tại chỗ và đường hít thôi vì tác động của nó không có tốt
2. LAMA (-Tiotropium): Tác dụng chậm và kéo dài → Được sử dụng để ngăn ngừa co thắt phế quản

Tác dụng phụ

Khô miệng hoặc cổ họng: giảm dịch tiết (nhược điểm)

Tim đập nhanh (không thường gặp): do giãn mạch (giảm hậu tải) → giảm CLT → tim đập nhanh, nhưng không gây rối loạn nhịp → Ưu điểm

Không ghi nhận tương tác thuốc

Nghẹt mũi, Đau dạ dày, Đau đầu, Ho, Lo âu

Nhóm Methylxanthine (Xanthin)

Ba loại methylxanthines:

• caffeine (có trong cà phê)
• theophylline (trà): là chất duy nhất của nhóm này có vai trò trong điều trị bệnh hen
• theobromine (ca cao).

Cơ chế tác dụng

Hai cơ chế chính:

• Các methylxanthine ức chế phosphodiesterase (PDE), enzyme làm thoái giáng cAMP thành AMP.
• Methylxanthine cũng chặn thụ thể adenosine

Methylxanthine còn có tác dụng khác viêm trên các tế bào viêm hay tế bào cấu trúc đều có lợi

Tác dụng phụ

Nguy cơ gây loạn nhịp tim → Thuốc chẹn β giúp hạn chế độc tính tim mạch nặng từ theophylline Chống chỉ định: tiền sử rối loạn PUD hay GI. Sử dụng thận trọng: bệnh tim.

Thuốc Antileukotrien

Antileukotrienes, còn gọi: leukotriene receptor antagonists (LRTAs). Gồm:

• montelukast (Singulair): ức chế thụ thể CysLT1 trong hen
• zafirlukast (Accolate): ức chế thụ thể
• zileuton (Zyflo): ức chế men chuyển 5-lipoxygenase trong hen

Cơ chế tác dụng

Khi có phản ứng viêm → hoạt hoá men PLA2 → biến đổi màng phospholipid của màng tế bào thành arachidonic acid. Arachidonic acid sẽ biến đổi thành 2 chất dưới tác động của 2 cái men là

• Arachidonic acid được hoạt hoá bởi men cyclooxygenase (COX) tạo thành prostaglandin
• Arachidonic acid được hoạt hoá bởi men 5-Lipoxygenase thì tại thành Leukotriene A4.
  1. Leukotriene A4 qua một số bước biến đôi tạo thành leukotriene B4, leu C4, leu E4.
  2. Những leukotriene này sẽ kết hợp với thụ thể CysLT1 trên cơ trơn đường hô hấp.
  3. Co thắt cơ trơn phế quản, hoá hướng động eosinophil và phù nề → đây chính là tình trạng viêm và co thắt cơ trơn phế quản

⇒ Leukotriene A4 là chất gây viêm và co thắt cơ trơn phế quản cực mạnh trong một loạt các hoá chất trung gian khác như histamin, prostaglandin, ...

⇒ Thuốc:

• Ức chế sự tạo thành leukotriene: có thuốc Zileuton ức chế men 5-Lipoxygenase là không tạo ra được Leukotriene A4
• Ức chế sự gắn kết của thụ thể có thuốc Montelukast, Zafirleukast

Aspirin và các thuốc NSAIDs khác chống chỉ định trong cơn hen phế quản. Vì Aspirin ức chế men COX → arachidonic acid bị biến đổi bởi 5-lipoxygenase tăng lên → bệnh hen sẽ nặng hơn

Chỉ định

Điều trị dự phòng hen mạn, không có khả năng cắt cơn hen cấp: do 1 tuần mới có tác dụng