Bài 13 - Miễn dịch chống ung thư

Wed, 27 Aug 2025

Đại cương

Quá trình sinh trưởng và chết đi của TB bình thường được cân bằng để duy trì số lượng TB ổn định trong mô

Đa số các tác nhân gây tổn thương DNA trực tiếp hay gián tiếp (do là môi trường, do hóa chất) → các TB ung thư phân bào mất kiểm soát cũng như kém/không biệt hóa

Các tế bào ung thư thay đổi cấu trúc và biểu lộ các KN bề mặt đặc trưng gây kích hoạt đáp ứng miễn dịch giúp khắc phục hậu quả của các đột biến này:

  1. Cơ chế nội tế bào ức chế khối u
    • Sửa chữa DNA
    • TB chết theo chương trình
    • Lão hóa tế bào sớm
    • Sự cắt ngắn telomere gây ngừng phân bào
  2. Giám sát miễn dịch
    • TB ung thư thường xuất hiện trong cơ thể nhưng bị loại trừ bởi hệ thống MD
    • Ung thư chỉ xuất hiện nếu chúng thoát khỏi giám sát miễn dịch (immune surveillance)

Các thay đổi bề mặt TB liên quan đến ung thư:

  • Không/Ít biểu lộ các phân tử tín hiệu bình thường (VD: MIC)
  • Ngược lại biểu lộ các phân tử tín hiệu bất bình thường như MICA, MICB

Kháng nguyên ung thư

Kháng nguyên mới (Neoantigen): ko đóng vai trò hình thành khối u, làm biểu hiện các protein mới ko phải là nguyên nhân gây ung thư; được nhận diện bởi MHC của BN.

Các protein có cấu trúc bình thường được biểu hiện bất thường hoặc biểu hiện quá mức

Sản phẩm của gene ung thư hoặc gene gây ức chế khối u bị đột biến : gọi là đột biến “dẫn dắt” (driver mutations), có liên quan đến quá trình biến đổi ác tính.

Kháng nguyên virus: là sản phẩm của virus sinh ung

Đáp ứng MD chống ung thư

Cơ chế miễn dịch chủ yếu là CTL đặc hiệu với khối u, được khởi phát nhờ các APC, đặc biệt là TB tua gai, nhận diện các KN khối u.

Các TB tua gai trình diện KN khối u trên MHC-I cho lympho TCD8+ ngây thơ trong các hạch bạch huyết → TCD8+ biệt hoá thành CTL, đồng thời trình diện cho lympho TCD4+ qua MHC-II.

→ trình diện chéo (cross-presentation) hoặc khởi động chéo (cross-priming), cho phép TB tua gai kích hoạt lympho T chống lại nhiều loại KN khác nhau.

Miễn dịch bẩm sinh

Tế bào NK tiêu diệt tế bào ung thư do TB ung thư đã bị biến đổi:

  • Giảm biểu lộ MHC-I → giảm thụ thể ức chế tế bào NK
  • Biểu lộ các phân tử giống MHC lớp I (MICA và MICB) → hoạt hóa thụ thể kích hoạt tế bào NK
  • Khi IgG gắn lên TB ung thư thì phần Fc của IgG sẽ được tế bào NK nhận ra bởi thụ thể FcγR3 → giải phóng hạt để giết TB ung thư.

Miễn dịch thích nghi

TB ung thư không có PAMPs → ko hoạt hoá được TB tua gai

TB ung thư chết giải phóng DAMPs, kết hợp với KN ung thư sẽ kích hoạt APC → hoạt hóa lympho T

TẾ BÀO LYMPHO TCD8+:

  • TB trình diện KN nhận ra KN ung thư trên TB ung thư
  • TB trình diện KN nuốt các TB ung thư hay KN của chúng và trình diện KN cho lympho T
  • TB ung thư bị diệt bởi lympho TCD8+ chuyên biệt với ung thư

TẾ BÀO LYMPHO Th1: Ngoài lympho TCD8+, TB tua gai còn trình diện chéo cho lympho TCD4+ → hoạt hóa lympho Th1 giải phóng cytokine (TNF, INF-γ) → hoạt hóa lympho TCD8+ → thúc đẩy biệt hóa và hoạt động của lympho Tc, tăng biểu lộ MHC-I trên TB ung thư

Cơ chế né tránh của TB ung thư

Các TB ung thư tăng trưởng rất nhanh, phát triển, đột biến và tiến hoá liên tục nên các TB ung thư thoát khỏi sự giám sát của hệ thống MD sẽ được chọn lọc để phát triển.

TB ung thư ẩn mình khỏi hệ thống MD:

  • It gây đáp ứng viêm, các yếu tố đồng kích thích và biểu hiện các kháng nguyên ngoại lai
  • TB ung thư rất giống TB tự thân (không có PAMPs) → ko thu hút sự chú ý của hệ MD
  • Một số khối u ngừng biểu hiện MHC-I hoặc các phân tử tương tự (MICA & MICB) hay rối loạn trong quá trình lắp ráp MHC → không thể trình diện KN cho lympho TCD8+

Các khối u còn ức chế hoạt động của hệ thống MD bằng cách tiết các enzyme:

  • Enzyme IDO (indoleamine 2,3‐dioxygenase) gây thiếu tryptophan → giảm tăng sinh tế bào lympho T
  • FasL: làm chết lympho T
  • RCAS1: gắn lên thụ thể của lympho T & B, gây ức chế tăng sinh, apoptosis
  • PD-L1: gắn lên PD-1 của lympho T, gây ức chế tăng sinh, apoptosis
  • Kích hoạt Treg, tăng số lượng CTLA-4: ức chế CTL (TCD8+)
  • TGF-β ức chế lympho T
  • IL-10, VEGF ức chế APC

Điều trị

MỤC TIÊU:

  • Cung cấp:
    • KT đặc hiệu
    • Lympho T tự thân có khả năng nhận diện KN khối u
  • Sử dụng các KT ức chế các phân tử ức chế miễn dịch
  • Tiêm vaccine

Liệu pháp miễn dịch thụ động với kháng thể đơn dòng - Các KT này gắn với KN trên bề mặt TB ung thư → hoạt hóa các cơ chế ĐƯMD (đại thực bào, TB NK và hệ thống bổ thể) → tiêu diệt khối u - Ức chế tín hiệu tăng trưởng - Ức chế quá trình hình thành mạch máu nuôi khối u

Liệu pháp chuyển tế bào lympho T nuôi cấy

Khóa cơ chế ức chế đáp ứng miễn dịch:

  • Nguyên lý : tăng cường phản ứng miễn dịch của vật chủ đối với khối u bằng cách ngăn chặn các tín hiệu ức chế tự nhiên đối với tế bào lympho T
  • Thực hiện : KT đơn dòng đặc hiệu để chặn các phân tử ức chế trên lympho T như CTLA-4 và PD-1

Kích thích đáp ứng miễn dịch bằng tiêm vaccine:

  • Gây miễn dịch với vaccine ung thư
    • Nguyên lý : nuôi dưỡng và nhân rộng TB tua gai của BN ung thư rồi dùng những TB này làm vaccine
  • Vaccine dự phòng ung thư do virus : Epstein Barr virus (EBV), Human Papillomavirus (HPV), Hepatitis B virus (HBV)

Liệu pháp cytokine:

  • Sử dụng các cytokine hoạt hóa hoạt động tế bào lympho VD: IL-2 kích thích lympho T (nhưng làm tăng số lượng Tregs)