Bài 2 - Nguyên nhân gây ung thư

Phân loại tác nhân gây ung thư

Ung thư khởi nguồn từ các tác nhân bên trong cơ thể (cơ địa di truyền, rối loại nội tiết) chỉ chiếm 10%. Trong khi đó các tác nhân bên ngoài do môi trường và lối sống chiếm 70 – 80%, liên quan đến các yếu tố hóa học, vật lý và sinh học.

Tác nhân ngoài môi trường

• Tác nhân hóa học
• Tác nhân vật lý (bức xạ ion-hóa)
• Tác nhân sinh học (virút, vi khuẩn, KST)

Tác nhân bên trong cơ thể

• Cơ địa di truyền

Yếu tố thuận lợi

• Béo phì
• Tình trạng viêm mạn tính

Xác định nguyên nhân sinh ung:

1. Kiểu cách sinh bệnh bằng Dịch tễ học mô tả và Dịch tễ học phân tích
2. Đoàn hệ so sánh tỷ lệ ung thư ở hai cộng đồng có và không có tiếp xúc với tác nhân nghi ngờ sinh ung
3. Thực nghiệm gây bướu trên động vật thí nghiệm bằng các chất được nghi ngờ có khả năng sinh ung

Hóa chất sinh ung

Phân loại tác nhân sinh ung hóa học theo kiểu hoạt động: Gây độc gen và không gây độc gen

Tác động trên tế bào

Gắn vào DNA là quan trọn nhất gây đột biến và tăng sinh TB

Chất hóa học gây độc gen (genotoxic)

• Phản ứng với DNA hoặc là chất chuyển hóa phản ứng với DNA
• Trực tiếp gây biến đổi thể nhiễm sắc (về số lượng hoặc mất sự toàn vẹn)
• Tác động gây đột biến (mutagenic) hoặc gây độc tế bào (cytotoxic)

Chất không gây độc gen

• Không trực tiếp làm DNA bị đột biến
• Cơ chế tác động chưa được biết rõ hoàn toàn
• Khó phát hiện, cần các thử nghiệm trên động vật

Chất gây phân bào (mitogens)

• Kích thích TB tăng sinh
• TB không đủ thời gian để sửa chữa các đột biến trên DNA
• Đột biến có thể xảy ra sau sự tăng sinh TB
• Có thể tạo thuận lợi cho những TB tiền-ung tăng sinh

Chất gây độc tế bào (cytotoxicants)

• Làm chết TB
• Kích thích mô tái lập dân số TB
• Đột biến có thể xảy ra tiếp sau sự tăng sinh TB

Tác nhân sinh ung hóa học gặp ở đâu?

Khói thuốc lá

Khói thuốc lá chứa ~ 7000 chất độc hại, trong đó ~ 72 chất sinh ung. Hút thuốc liên quan đến

• 90% UT phổi
• 70% UT tai-mũi-họng
• 40% UT bàng quang
• 30% UT tụy

Khói thuốc lá là thụ phạm của phần lớn UT bàng quang

• Độc tố ngấm qua bằng máu
• Thải loại qua thận
• Nước tiểu được chứa đựng tại bàng quang

Khói thải từ nhà máy, bụi CN

Bụi CN → nguy cơ UT nhiều nhất: UT đường hô hấp trên

Bụi mịn PM 2.5 và nguy cơ UT phổi

Kích thước nhỏ 2.5µm → khẩu trang y tế không thể phòng bụi PM 2.5. Chỉ có khẩu trang chuyên dụng trong ICU mới ngăn được

Bụi mịn gây oxy hoá DNA → Cơ chế gây độc gene

Oxidative stress ở slide trên là cơ chế không gây độc gen nhưng sao ở đây lại gây độc gene?

Hoá chất CN

Ví dụ: Benzen, mùi xăng

Bộ phim Complicit phản ánh tình trạng sử dụng hoá chất benzen để sản xuất Iphone 6 → ung thư máu

Khác

Khói xe cộ: NO2, SO2, O3, CO, Hydrocacbon đa vòng thơm đều gây độc gene

Ung thư mũi xoang do:

• Bụi gỗ: cơ chế gây độc gene → chất sinh ung nhóm I
• Bụi KL nặng: cơ chế không gây độc gene

Thực phẩm & nguy cơ gây UT

Thịt đỏ

Tiêu thụ quá nhiều thịt, nhất là thịt đỏ tăng nguy cơ UT đại trực tràng:

• Thịt đỏ (heo, bò, dê) là chất sinh ung nhóm IIA
• Thịt trắng: gà, vịt, cá

Có 2 cơ chế sinh ung của thịt đỏ:

• Không gây độc gene: Do Oxysterol aldehyde gây tạo TGF-β gây tăng sinh và Fe2+ quá nhiều tạo ra H202 gây viêm
• Gây độc gene: Các NOC (hợp chất nitrosamine) gây DNA adduct, DNA damage và 4-HNE gây đột biến chọn lọc ung thư

Thịt chế biến dạng muối, mắm, phơi khô

Thịt chế biến (để lâu → muối, mắm, chua, phơi khô) là chất sinh ung nhóm I, chứa các hợp chất nitrosamine NOC gây độc gene

Thức ăn nướng

Thực phẩm mốc

Đồ cứu trợ,... chủ yếu là ngũ cốc

Do vi nấm Aspergillus tiết ra Aflatoxin không bị huỷ bởi nhiệt độ → gây UT gan

1. Hoá hoá chất sinh ung ở gan nhờ CYP3A4
2. DNA adduct
3. Sửa chữa DNA, nếu không sửa chữa/apoptosis thì sẽ tích luỹ ĐB → UT gan

Bức xạ mặt trời & bức xạ ion-hoá (do con người)

Tia cực tím mặt trời gây một số UT da, nhất là ở những người da trắng (do họ thích phơi nắng)

Bức xạ ion-hoá (giường tấm nắng nhân tạo) sử dụng bóng đèn UV cũng gây UT da

UT da: toàn cơ thể lấm chấm chứ không phải 1 nốt

Nguy hiểm nhất là UT tế bào hắc tố

Cơ chế UT da

Tia UV-B tạo ra dimer pyrimidine (LK cộng hoá trị giữa T-T hay C-C...) → Gây độc gene

Tia UV-A (và UV-B) chuyển urocanic acid (UCA) từ trans → cis gây ức chế hệ MD (VD: TB Langerhans)

⇒ Vừa tích luỹ đột biến, vừa ức chế hệ thống MD (loại bỏ các TB bất thường mạnh nhất là nhờ hệ MD)

Tác nhân sinh ung sinh học

Helicobacter pylori (HP) và UT dạ dày

Helicobacter pylori (HP): chất sinh ung nhóm 1 bằng cách tiết 2 độc tố

• CagA: ức chế apoptosis
• VacA: exotoxins, chủ yếu gây tổn thương niêm mạc dạ dày

Virus viêm gan B, C và UT gan

Hàng đầu ở nước ta (học kĩ) vì Việt Nam:

• Vừa uống rượu
• Vừa là vùng dịch tễ của virus

Các tác nhân chính gây UT gan:

• Virus viêm gan B > C
• Độc tố Aflatoxin của Aspergillus flavus
• Rượu, xơ gan, gan đọng sắt

Viêm gan B dễ gây UT gan hơn viêm gan C vì: HBV là gene DNA, HCV là gene RNA ⇒ HBV chèn DNA vào kí chủ - gây độc gene

Gen HBx của HBV có khả năng:

• Ức chế p53, sửa chữa ,apoptosis
• Hoạt hoá dòng thác tín hiệu của MAPK, JAK, STAT → kích thích phân bào

Virus HPV - gây bướu gai ở người

Vaccine HPV lấy mẫu gen L1 (vỏ ngoài HPV)

Hơn 120 típ:

• HPV 16, 18: UT cổ tử cung
• HPV 6, 11: không sinh ung

Cơ chế gây ung của HPV-16:

1. Bình thường Episome HPV-16 tự do ở dạng vòng, có gen E2 ức chế E6, E7
2. Hoà nhập vào bộ gene người thì cắt đứt gen E2
3. E6 và E7 tăng hoạt → bất hoạt p53 và Rb

UT do cơ địa di truyền

Nguyên lý:

• Đột biến này nắm trên tất cả các TB trong cơ thể
• Gia tăng nguy cơ mắc UT nếu đó là gen có vai trò quan trọng trong việc kiếm soát sinh sản TB.
• Khoảng 10% UT mang tính di truyền. Sự mát dị hợp tứ: là hiện tượng bán sao tự nhiên còn lại trong TB bị đột biến.

Bướu nguyên bào võng mạc (Retinoblastoma)

Khoảng 3-4 tuổi trở xuống và chủ yếu ở giai đoạn sơ sinh

Triệu chứng thường gặp: đốm trắng đồng tử (mắt mèo)

Thể di truyền chiếm đến 10-15%

Bệnh do đột biến làm mất chức năng gen Rb (NST 13q) → Gene Rb được đặt theo bệnh Retinoblastoma

UT vú - buồng trứng di truyền (HBOCS)

BRCA1 và BRCA2 (đè nén bướu): sửa chữa sự gãy nứt đôi DNA bằng cách tái tạo kết hợp dồng dạng

Angelina Jolie

Đa polyp tuyến gia đình & UT đại tràng

Đột biến gene APC trên NST 5 → 1% UT đại tràng

Gen APC: đè nèn bướu, ức chế tăng trưởng TB và sự gắn kết TB. Khi APC đột biến → hình thành hàng trăm, hàng ngàn polyp trong lòng ruột, 100% chuyển thành UT rất sớm

Nên phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ đại tràng và tầm soát trong gia đình

Nếu không còn thấy được niêm mạc bình thường nữa, nặng → chắc chắn là thể DT

Điều kiện thuận lợi cho sự sinh ung

Tình trạng viêm nhiễm lâu ngày:

• Hang lao lâu ngày → dễ UT phổi

Tình trạng béo phì

Cơ chế sinh ung trong điều kiện viêm mạn

Béo phì

Mô mỡ sản suất quá mức:

• Estrogen: UT CQSD nữ
• Insulin, IGF-1: UT đại tràng, thận, tuyến tiền liệt và nội mạc tử cung

⇒ Cả 2 đều tăng phân bào

Tỉ lệ ung thư vú tăng là do người phụ nữ béo phì tuổi trung niên. Hiện nay Việt Nam có số lượng phụ nữ béo phì tuổi trung niên đang tăng dần ⇒ Tỉ lệ ung thư vú Việt Nam sắp tăng