Câu hỏi 1: Tiêu chuẩn tế bào học và giải phẫu bệnh nào giúp chẩn đoán ác tính?
Tiêu bản tế bào học:
- Sắp xếp TB:
- Nhiều TB, rời rạc
- Tập trung thành đám dày đặc mất trật tự hoặc liên kết lỏng lẻo (TB bth: có sự kết dính, màu sắc, hình dạng đồng đều)
- Tính chất TB:
- Nhân lệch về một phía (chất nhầy bên trong mô TB), nhân to, kích thước không đều,
- Nhân tăng sắc (phân chia nhiều → nhiều nhiễm sắc chất → bắt màu đậm)
- Nhiễm sắc chất thô
- Hạt nhân to HOẶC nhỏ bất thường
- Chỉ số XN hoá mô MD:
- ER ++
- PR +++
- HER2 -
Tiêu bản GPB
- Bất thường TB: nhân lớn, dị dạng; tỷ lệ nhân/TB chất thay đổi
- Bất thường cấu trúc: ống tuyến không còn rõ (không nhận dạng được lòng ống); tạo thành những ổ dầy đặc TB hoặc thành dải
- Mô bướu xâm lấn:
- Xâm lấn lan tràn trong mô đệm: mô đệm dày hơn, tăng sinh nguyên bào sợi
- Xâm nhập lòng mạch máu/mạch bạch huyết
Câu hỏi 2: Tại sao tế bào UT vú có thể xâm lấn cấu trúc xung quanh, di căn hạch nách và di căn xương?
Ở các TB bình thường:
- Glycoprotein kết dính E-cadherins: tạo thành mối nối tế bào (desmosome), nối các TB lại với nhau.
- Integrin (laminin, fibronectin): liên kết TB với mô nền và màng đáy.
⇒ Truyền tin tiếp xúc trực tiếp → ức chế phân bào quá mức → giữ kích thước khoang mô bình thường và duy trì cân bằng nội môi.
Tế bào ung thư xâm lấn mô xung quanh:
- Thoát khỏi sự ức chế của hệ miễn dịch, của các TB và mô xung quanh.
- Giảm tiết E-cadherin → dễ tách ra khỏi các TB xung quanh.
- Sản xuất trực tiếp hay kích thích các nguyên bào sợi tiết ra MMP phân hủy integrin giúp chúng có thể tách rời, xâm lấn màng đáy vào mô nền xung quanh
- Tiết các proteases (hyaluranidase, aminopeptidase) phá hủy mô đệm và xâm lấn vào mô đệm hay các mô xung quanh bằng các chân giả kiểu a míp.
Di căn hạch
Quá trình:
- Tiết ra các cytokine (VEGF) kích thích sự tăng sinh và giãn nở mạch lympho
- Di chuyển về phía các mao mạch lympho, dưới áp lực của dòng chảy của dịch ngoại bào
- Di chuyển dọc theo mặt ngoài của các TB nội mạc và chui vào lòng mạch lympho qua các khe hở giữa các TB nội mạc.
- Trong mao mạch lymphô, các TB bướu gây thuyên tắc. Đa số TB UT bị tiêu diệt bởi các TB miễn dịch
- TB bướu đi vào xoang vỏ hạch thông qua mạch lympho đến
- Xâm lấn vỏ bao hạch
- Đi xuyên qua hạch qua chỗ nối lympho-tĩnh mạch
- Di chuyển tiếp vào mạch lymphô đi và lan đến các hạch khác.
Hạch lymphô gần bướu nhất gọi là hạch lính gác (hạch tiền đồn-SLN)
Trong UT vú, mạng lưới mạch lymphô phong phú từ trong mô vú dẫn lưu về quanh quầng vú, sau đó về hạch nách hay hạch vú trong tùy theo vị trí.
Khi bướu xâm lấn vào mô đệm, các TB UT có thể đi vào hệ thống mạch lymphô dẫn lưu về các vùng hạch gây di căn hạch.
Di căn xa
Các bước của dòng thác di căn xa
- Tế bào bướu xâm lấn
- Chuyển dạng tb
- Ly giải chất nền ngoại bào
- Xâm lấn
- Xâm nhập mạch máu
- Sau khi xâm nhập vào lòng mạch, chúng phải chịu được các lực tác động cơ học của hệ tuần hoàn và sự tấn công của các TB miễn dịch.
- Các TB bướu đặc thường không thể sống sót ở dạng đơn lẻ, mà phải bám dính liên kết nhau và tương tác với các thành phần trong máu để hình thành các huyết khối bướu trong lòng mạch máu.
- Luân lưu trong tuần hoàn
- Kẹt lại và thoát mạch
- Khi bị kẹt trong hệ thống mao mạch của cơ quan xa, các TB bướu phải thoát mạch để ra khỏi vòng tuần hoàn, đi vào bên trong nhu mô của mô khác.
- Thoát mạch do cơ học: TB bướu phát triển trong lòng mạch đến lúc nào đó sẽ phá vỡ các mao mạch nhỏ,
- TB bướu còn thoát mạch bằng cách tiết ra các men tiêu đạm, phá hủy thành mạch
- Tạo lập ổ di căn: TB UT phát triển trong cơ quan xa
- Ý nghĩa lâm sàng lớn nhất.
- Chỉ một tỉ lệ rất nhỏ các TB bướu hoàn tất bước này.
- Trên lâm sàng, bướu nguyên phát có thể đã được phẫu thuật, nhưng một thời gian dài sau đó, di căn có thể xuất hiện.
- Khả năng thích nghi của bướu với cơ quan mới, sẽ quyết định di căn xuất hiện nhanh hay chậm.
- Di căn xa có thể phát triển và phát triển như thế nào minh họa cho thuyết “hạt giống và đất”.
Thuyết hạt giống và đất (“The seeds and the soil”):
- Cơ học (hạt giống): Đến được cơ quan xa chỉ là điều kiện cần
- Sinh học (đất): Phát triển được ở cơ quan xa phải thích nghi được với môi trường mới (điều kiện đủ)
- Trong quá trình di chuyển cơ học và đặc biệt trong quá trình thích ứng với môi trường mới, TB bướu có những biến đổi về di truyền tương ứng.
Ung thư vú hay di căn xương
- Cơ học: hệ thống tĩnh mạch Batson trước cột sống không có van.
- Các TB UT vú đã xâm nhập vào tĩnh mạch có thể lọt ngược vào hệ tĩnh mạch Batson và kẹt trong mạng lưới mao mạch phong phú ở xương cột sống
- Sinh học: các TB UT vú rất thích hợp với vi môi trường ở xương và dễ phát triển ở môi trường này
Câu hỏi 3: Mô tả mối liên quan giữa sự tăng biểu hiện của Thụ thể nội tiết (ER, PR), Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (HER2) với sự tăng sinh của bướu trong UT vú
Estrogen - thụ thể ER
Enzyme aromatase: hỗ trợ tạo estrogen từ cholesterol ở cả buồn trứng và mô mỡ
Estrogen receptor (ER): thụ thể gắn trên màng nhân khi gắn với estrogen sẽ di chuyển vào trong nhân và hoạt hoá một số gen.
Vai trò của ER trong UT vú: ~ 70% trường hợp UT vú, estrogen + ER tăng biểu hiện → kích thích TB UT vú phát triển
Progesterone - thụ thể PR
Progesterone receptor (PR): thụ thể gắn trên màng nhân khi gắn với progesterone sẽ di chuyển vào trong nhân và hoạt hoá một số gen.
Sự hiện diện của PR ảnh hưởng đến hoạt động của ER, ức chế một phần tác động thúc đẩy tăng sinh tế bào của ER. → Khi không có biểu hiện PR đi kèm thì tế bào ung thư tăng sinh mạnh mẽ hơn, tiên lượng xấu hơn.
Tăng biểu hiện HER2
HER2: Human epidermal growth factor receptor type 2
- Đáp ứng với các yếu tố tăng trưởng (growth factor).
- Khuếch đại gen HER2 → tăng protein HER2: 20% ung thư vú.
HER2 được hoạt hoá bằng cách bắt cặp đôi (dimer) HER2 hoặc với thụ thể khác trong cùng gia đình HER.
Khi vùng nội bào trên thụ thể HER2 được phosphoryl hoá → hoạt hoá thêm những phân tử trong con đường truyền tín hiệu trung gian như PI3K/AKT và RAS/RAF/MAPK.
Câu hỏi 4: Điều trị cho bệnh nhân dựa trên sự tăng biểu hiện của thụ thể ER, PR, HER2?
Thuốc ngăn chặn estrogen gắn vào ER
Tamoxifen
Ức chế sự sản xuất estrogen từ buồng trứng - BN còn kinh
Bằng các biện pháp sau:
- Cắt hai buồng trứng bằng phẫu thuật (mất chức năng vĩnh viễn)
- Xạ trị làm mất chức năng hai buồng trứng (mất chức năng vĩnh viễn)
- Thuốc ức chế chức năng buồng trứng (ức chế tạm thời)
Ức chế tổng hợp estrogen từ mô ngoại vi - đã mãn kinh
Khi đã mãn kinh, buồng trứng không còn sản xuất ra estrogen.
Một lượng nhỏ estrogen vẫn được tổng hợp qua con đường sau:
- Tuyến thượng thận luôn tổng hợp một lượng nhỏ androgen (nội tiết tố nam) từ cholesterol.
- Androgen lưu hành trong máu, đến các mô ở ngoại vi (mô mỡ, cơ, vú, xương, tử cung …và mô ung thư vú)
- Tại mô ngoại vi, androgen chuyển thành estrogen nhờ men aromatase.
Thuốc ức chế aromatase sẽ ngăn cản sự tổng hợp estrogen từ androgen
HER2
- Thuốc ức chế thụ thể HER2,
- Thuốc ức chế men tyrosin kinase của thụ thể HER2 (TKI)
(Các thuốc được bào chế dưới dạng kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies), nhắm đến các đích phân tử chuyên biệt)
Thuốc tác động lên trục HER2 (EGRR típ 2)
Câu hỏi 5: Chẩn đoán sớm ung thư vú?
Bệnh có thể được phát hiện ở giai đoạn bướu còn nhỏ hoặc thậm chí chưa sờ chạm được khi thăm khám vú.
Phụ nữ > 20 tuổi nên đi khám ngay khi phát hiện mình có khối u hoặc một mảng dầy lên ở vú, bất kể triệu chứng lâm sàng. Đây là một trong 7 nội dung của 7 triệu chứng báo động ung thư. Đi khám sớm góp phần tăng tỷ lệ chữa trị được.
Tầm soát ung thư vú - Tự khám vú
- Đứng trước gương, quan sát và ghi nhận bất thường ở da vú, quầng vú núm vú, sự đối xứng của 2 vú
- Nằm ngửa, sờ nắn tuyến vú, hạch nách 2 bên
Ngoài ra có 3 phương pháp tầm soát và phát hiện sớm UT vú:
- Nhũ ảnh tầm soát:
- Hiệu quả hơn hẳn siêu âm và khám lâm sàng
- Đôi khi bỏ sót tổn thương ở phụ nữ còn kinh.
- Độ nhạy: 68-78%; độ đặc hiệu: 75%
- Siêu âm vú: phụ nữ trẻ, còn kinh.
- MRI vú:
- Độ nhạy cao
- Dành cho các trường hợp cơ địa nguy cơ cao (UT vú gia đình, người mang đột biến gen BRCA1, BRCA2, có tiền căn xạ trị vào ngực lúc còn trẻ.