Ôn tập thi CK

Tác nhân sinh ung

Tác nhân gây độc gen: HBV, HCV, HPV, tia UV (UV-A, B), nhân heme, Aflatoxin, rượu, thuốc lá

Tác nhân không gây độc gen: Hoạt hoá receptor, ức chế hệ MD, viêm

Yếu tố nguy cơ: có khả năng gây ung thư (VD: thuốc lá, rượu, bia). Nguy cơ: tần suất phơi nhiễm với chất sinh ung

Một số yếu tố nguy cơ ung thư:

• Benzen: ung thư máu

Thịt đỏ là chất sinh ung nhóm IIA. Có 2 cơ chế sinh ung của thịt đỏ:

• Không gây độc gene: Oxysterol aldehyde gây tạo TGF-β gây tăng sinh và Fe2+ quá nhiều tạo ra H₂O₂ gây viêm
• Gây độc gene: Các NOC (hợp chất nitrosamine) gây DNA adduct, DNA damage và 4-HNE gây đột biến chọn lọc ung thư

Ở Nhật Bản: thay đổi ăn cá chế biến sẵn

Virus HPV:

• L1 hay L2 làm vaccine
• E6: ức chế p53
• E7: ức chế Rb

Asbestos (amiăng): gây ung thư màng phổi

Phân loại các gen, protein dựa trên khả năng gây ung thư

• Tiền sinh ung:
  • Bcl-2
  • KRAS: đột biến điểm → UT đại trực tràng, phổi và tuỵ
  • CCND 1: u lympho tế bào phủ
  • BCR-ABL (9,22): CML
  • BRAF: melanoma, carcinoma u nhú tuyến giáp
• Đè nén khối u:
  • PTEN:ức chế con đường truyền tín hiệu nội bào (con đường PI3K/AKT)
  • p53: 50% ung thư
  • APC: ức chế tổng hợp β-catenin (β-catenin tăng phân bào) → bệnh polyp đại tràng

Trong nghiên cứu quá trình sinh ung: ung thư đại tràng phù hợp cho nghiên cứu nhất\

1. Đầu tiên, ĐB mất chức năng gene APC → tạo polyp
2. Đột biến thêm gen K-ras, p53...

Tổn thương DNA chưa chắc đã phát triển thành bệnh lý

Phân nhóm tác nhân sinh ung

Nhóm 1: Có bằng chứng xác thực, liên quan rõ ràng đến ung thư

• Alcohol
• Ánh nắng mặt trời
• Cá muối (chứa nitrosamine) → UT vòm hầu ở người TQ
• Thức ăn nướng (HCAs)
• Thịt chế biến
• Bụi gỗ, sơn
• Hóa chất phu ̣ gia trong CN thực phẩm
• Helicobacter pylori
• Benzene

Nhóm 2A: Probably gây ung thư

• Thịt đỏ
• Thức ăn nóng

Nhóm 2B: Possibly gây ung thư

• Sóng điện tử → UT TK ốc tai

Nhóm 3: Không phân loại là yếu tố gây ung thư

• Caffeine (trà, café)
• Cholesterol
• Ánh sáng huỳnh quang

Nhóm 4: Không thể gây ung thư

• Caprolactam, một chất trong nilon

Telomere, Telomerase

Telomere: TTAGGG (giàu Guanin)

Telomerase: tổng hợp kéo dài đoạn telomere

• Hoạt động mạnh: TB mầm (VD: trứng, tinh trùng → mạnh nhất để đảm bảo đời sau) và TB gốc
• TB sinh dưỡng bình thường: bất hoạt

Helicopactor pylori:

• CagA: cấm apoptosis
• VagA: tổn thương niêm mạc dạ dày

Ung thư gan

Nguyên nhân chủ yếu do:

• Viêm gan B
• Rượu bia
• Thực phẩm bị mốc: Aflatoxin do Aspergillus sp. tiết ra

Phòng ngừa:

• Tránh xa các tác nhân trên
• Hiện tại chưa có vaccine chống viêm gan C

Tia UV

Tia UV-A: không gây dimer hoá, chỉ tạo ra gốc tự do → tổn thương DNA

Tia UV-B: tác động lên DNA → dimer pyrimidine

Tia UV-C: hấp thu ở tầng ozone

Tia UV: chuyển urocanic acid (UCA) từ trans → cis

Thường gây ra ung thư da:

• TB gai
• TB đáy
• Melanoma (tb hắc tố): tế bào nevi

Các cơ chế sữa chữa ĐB thường gặp:

• Di-pyrymidine: ERCC1 và ERCC4 (đột biến gây bệnh khô da sắc tố)
• Đột biến điểm: MLH1 và MSH2
• LK chéo 2 đoạn DNA đối nhau/đứt đôi chuỗi DNA: BRCA1 và BRCA2

Viêm và béo phì

Béo phì: tăng tiết các chất kích thích phân bào

• Estrogen → UT vú, nội mạc tử cung và buồng trứng (không phải cổ tử cung)
• Insulin và IGF-1: UT đại tràng, thận, tuyến tiền liệt, nội mạc tử cung (các cơ quan dưới đại tràng → không có UT vú, không có buồng trứng)

Tập thể dục giúp giảm: UT đại tràng, nội mạc tử cung, vú

U lành hay U ác

U: Sự thay đổi di truyền trong các tế bào → sự tăng trưởng bất thường, bền bỉ, không cần sự tồn tại của tác nhân kích thích ban đầu

• U lành: Phát triển tại chỗ, không xâm lấn (không tiếc các chất gây hại cho các TB xung quanh), không di căn (không phá huỷ mạch để di căn)
• Ung thư: Tế bào ác tính khi có: xâm lấn, di căn, gieo rắc tế bào ung thư đến mô khác

Hamartoma (u mô thừa), Choristoma (mô lạc chỗ): không phải U ác

Phân loại ung thư:

• U của biểu mô:
  • Tế bào chuyển tiếp: hệ tiết niệu
  • Gan
  • Mô đệm nuôi
  • Nevi: lành (Melanoma: ác)
  • Tuyến
• U của trung mô:
  • Mô mỡ, sợi, sụn
  • Xương
  • Hạch
  • Mô cơ trơn, mô cơ vân
  • Màng não, TB ngoại bì TK
• U của hạch lympho và hệ thống MD
• U của hệ tạo máu

Xâm lấn: tế bào ung thư vượt qua màng đáy

Di căn: xâm lấn lan tràn các mô xung quanh

Phân loại u dựa trên đặc tính hành vi (đặc tính hành vi) của tế bào u:

• U lành: thường gọi là u → chủ yếu tăng sản
• U giáp biên
• U ác: carcinoma (biểu mô), sarcom (trung mô)

Chẩn đoán u lành hay ác dưa vào sự tăng sinh mạch máu

U trung mô không có giai đoạn tại chỗ trong khi u biểu mô thì có giai đoạn tại chỗ (chưa xâm nhậ qua màng đáy)

Xâm lấn & Di căn

Quá trình hình thành của các khối u thứ phát. Di căn qua mạch bạch huyết, mạch máu, khoang cơ thể.

Đường máu đi đến các cơ quan khác trong cơ thể gọi là di căn xa, đây là con đường chính của di căn. (VD: phổi → phổi đối bên) Các bước:

1. Xâm lấn mô liên kết xung quanh
2. Xâm lấn lòng mạch (intravasation)
3. Thoát khỏi các hệ MD (tế bào NK)
4. Gắn kết vào tế bào nội mô mạch máu
5. Tế bào ung thư thoát mạch (extravasation): chủ yếu là ở tĩnh mạch
6. Xâm lấn và phát triển ở mô xung quanh: bước khó nhất

TM là nơi dễ bị các TB bướu xâm lấn vào nhưng mà MM là vị trí bướu dễ bị kẹt nhất

Di căn qua mạch lympho:

• Tế bào ung thư di căn hạch thông qua mạch đến (affrent lymphatic channel)
• Hạch bị di căn thường lớn và cứng, có thể dính nhau, dính mô xung quanh, gây phù
• Cần chú ý không phải tất cả hạch lớn đều là do di căn

Di căn qua các khoang cơ thể:

• Khoang màng bụng, màng phổi, màng tim: tràn dịch vào các khoang
• Dịch tiết (exudate): nhiều protein, tế bào ung thư
• Tìm thấy tế bào ung thư trong dịch: chẩn đoán

Ung thư nội mạc tử cung (từ lớp nội mạc lót trong lòng tử cung): lớp cơ dày của tử cung là rào cản tự nhiên của bướu.

Ung thư cổ tử cung:

• Ít xâm lấn trực tràng do vách âm đạo-trực tràng rất chắc chắn.
• Chủ yếu: vào âm đạo, thân tử cung và phần bên cạnh tử cung (chu cung)

Các rào cản GP học tự nhiên: (Cơ tử cung, lớp xương và màng xương, sụn và màng sụn, cân, mạc, vỏ bao cơ quan, vách giữa các cơ quan) → ảnh hưởng đến khả năng di căn của bướu

Hậu quả của xâm lấn tại chỗ:

Lưu ý:

• Cơ quan thường bị di căn xa nhất: phổi (do có nhiều hệ thống mạch máu)
• Các cơ quan thường di căn máu: phổi, thận, gan (khi ung thư ở đường tiêu hoá)
• Các cơ quan thường di căn qua khoang cơ thể: tiêu hoá, buồng trứng
• Ít bị di căn:
  • Tuyến giáp: do môi trường không phù hợp (có iod → oxy hoá mạnh)
  • Tim: dòng máu chảy liên tục, khối u khó bám dính

Miễn dịch chủ - bướu

KN liên quan bướu → cơ thể nhìn nhận lạ hay quen

• Kháng nguyên khuếch đại
• Kháng nguyên biệt hóa
• Kháng nguyên virus

Sinh MD mạnh nhất: ung thư đại tràng

Khối u biểu hiện các KN sau nhằm ức chế hệ MD:

• Lympho T_h:
  • B7 (gắn CTLA-4): bất hoạt tế bào T
  • PD-L1 và PD-L2: gây chết tế bào T thông qua thụ thể PD-1 và PD-2
  • FasL (gắn lên Fas): apoptosis
• Tế bào NK: Tăng biểu hiện MHC-I và giảm biểu hiện stress-cel
• ĐTB:
  • CRT (già rồi)
  • CD 47 (còn trẻ, đừng ăn)
• Chung:
  • TGF-β: ức chế viêm → chống lại sự trưởng thành, gây apoptosis tế bào tua, ĐTB và ức chế TB T
  • IL-10: ức chế T độc và ĐTB
• Thu hút T-reg: ức chế lympho T (CD4 và CD8)
  1. CCL22 (gắn lên CCR4 của T-reg) + TGF-β
  2. T-reg biểu hiện CD25 → ức chế lympho T (CD4 và CD8)

Trong giai đoạn viêm mãn, TGF-β chuyển TB biểu mô → TB trung mô ⇒ fibroblast hoạt động quá mức → viêm mạnh mẽ → tăng sinh mạch (VEGF) nuôi TB ung thư

TB UT có thể nguỵ trang bằng các tiểu cầu bao quanh

Hiệu chỉnh MD (của bướu) tăng dần v/s Giám sát MD (cơ thể) giảm dần: Thải loại → Cân bằng → Đào thoát

Các liệu pháp MD rất nhanh sẽ bị TB ung thư kháng lại → cần điều trị kết hợp với liệu pháp tại chỗ (hoá, xạ trị)

Các bệnh ung thư - các gen tương ứng

HC Lynch (UT đại trực tràng di truyền không polyp)

Do đột biến gen MSH2, MSH6 (2 protein nhóm MMR)

Bệnh Hirschsprung (phình đại tràng bẩm sinh)

Protein RET được mã hóa từ tiền gen sinh ung RET: đóng vai trò là thụ thể cho TB thần kinh đệm, giúp thúc đẩy sự sống còn TB trong quá trình phát triển TK

Bệnh Hirschsprung (phình đại tràng bẩm sinh): do ĐB mất chức năng của protein RET nên đám rối TK ruột không phát triển được

• Táo bón kéo dài
• Tắc ruột

Rb - Ung thư nguyên bào võng mạc

Protein Rb (gen nằm trên NST 13): điểm kiểm soát G1/S (điểm R)

• Không phosphoryl hoá: Rb gắn kết yếu tố sao chép E2F → bất hoạt E2F → ngăn từ G1 vào S
• Phosphoryl hoá: Rb mất chức năng → giải phóng E2F → E2F hoạt hoá gen Cyclin E → tăng biểu hiện protein Cyclin E → phức hợp Cdk2-cyclin E → tăng sinh TB

Thuốc Palbocilib: cạnh tranh với Cyclin D bằng cách gắn vào CDK4/6 tại điểm T-loop → ngăn cản ATP gắn vào điểm P-stare → ngăn phosphoryl hoá Rb → bất hoạt E2F.

Hoạt hóa phức hợp Cyclin - CDK bằng cách:

• Tăng biểu hiện gen CCND1
• Giảm p16
• Giảm biểu hiện protein CIP/KIP
• Giảm biểu hiện p53

Hodgkin

Là u ác TB lympho

Gen đè nén bướu: p53

Gen p53: đa chức năng, được ví như “người canh gác bộ gen”, có vai trò trong hơn 50% trường hợp bệnh UT

Chức năng bình thường của gen p53:

• Dừng chu kỳ TB
• Tham gia sửa chữa DNA
• Thúc đẩy chết TB theo lập trình đối với những tổn thương DNA không thể sửa chữa

ĐB gen p53 trở nên bất hoạt

• ĐB điểm: vô nghĩa, tạo ra protein mất chức năng
• TB bị nhiễm virus, bị chèn vào bộ gen 1 đoạn gen của virus → tạo ra protein chuyển dạng ác tính TB: gắn kết và giáng hóa p53
• Do protein MDM2 (murine double minute): gây ra sự giáng hóa protein p53

Bệnh BC lympho mạn (CLL)

Cơ chế bệnh sinh:

1. ĐB chuyển vị NST 14-18
2. Tăng biểu hiện protein Bcl-2 (ức chế apoptosis)
3. TB tăng sinh bình thường nhưng không chết
4. Số lượng TB tích luỹ chậm dần (bệnh mạn tính)

Các ĐB gen liên quan đến ung thư

Khuếch đại gene

Gen HER2 gây UT vú

Đột biến điểm - Tăng chức năng

Gen EGFR (Ung thư phổi): ĐB điểm → biến đổi tyrosine kinase nội bào → thụ thể hoạt hoá không cần phối tử → Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Gen KRAS (thuộc họ RAS):

• KRAS là phân tử truyền tin nội bào, hoạt động khi gắn với ATP → Tăng sunh tế bào
• Đột biến điểm ở codon 12 hay 13

Tổ hợp gene

Tên đầu sẽ là vùng điều hoà (BCR và EML4), để kích hoạt gen ở phía sau (ABL hay ALK)

BCR-ABL (chuyển vị nhánh dài NST 9 và nhánh dài NST 22):

• Gây bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ (ung thư máu)
• ABL: hoạt động nhiều

EML4-ALK (NST 2):

• EML-4 là vùng ĐH
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (10% case UT phổi)
• Đảo đoạn → xoay EML4 → EML4 tăng hoạt → tăng cường hoạt động phiên mã của gen ALK

Epigenetics

Methyl hóa DNA: câm nín

µRNAs

Rối loạn chết TB trong ung thư

Mạng lưới tín hiệu gây apoptosis

• Ngoại sinh: caspase 8 và 10 (chỉ 8 và 10 có doamin gây chết) → hoạt hoá caspase 3, 6, 7
• Nội sinh: Ty thể phóng thích cytochrome c → hoạt hoá caspase 9 → hoạt hoá caspase 3, 6, 7

Các TB ung thư ức chế sự hoạt hoá procaspase 3 → ứ đọng procaspase 3 (nhất là ung thư đại tràng)

Case LS

Sau khi có hình ảnh chụp X-quang/CT/MRI, là các bằng chứng gián tiếp → cần sinh thiết hạch để làm bằng chứng trực tiếp

Khi phát hiện hạch, trước tiên phải test TB học trước, sau đó mới tới GPB

Hay di căn xương ức: hệ thống tĩnh mạch Bason

ER: bệnh năng thêm

PR: bệnh tiến triển tốt hơn

HER2: Human epidermal growth factor receptor type 2

• Đáp ứng với các yếu tố tăng trưởng (growth factor).
• Khuếch đại số gen HER2 → tăng protein HER2: 20% ung thư vú.

Thực hành

Cố định bệnh phẩm càng nhanh càng tốt, tối ưu là 30 - 60 phút trong dung dịch gấp 10 lần thể tích bệnh phẩm:

• Chọc hút TB hoch FNA thì cố định bằng Alcohol 70% - 95%
• GPB: cố định bằng Formol 10% đệm trung tính